Palatul situat pe latura de nord a Pieţei Muzeului de astăzi, a fost ridicat pe locul fostei „case de nașteri” a spitalului Carolina, instalată într-un edificiu închiriat de la familia Mikes, una dintre cele mai importante familii nobiliare din Transilvania secolelor XVI-XIX, ce a jucat un rol hotărâtor în conducerea politică a principatului în perioada Guberniului (1690-1867).
Palatul Mikes a avut mai multe perioade de construcţie, dintre care cea mai importantă este a doua, perioada barocă târzie, când s-a format actuala volumetrie a clădirii. Această etapă este documentată de câteva fotografii de secol XIX, realizate de fotograful clujean Ferenc Veress. În acestea se observă faţada edificiului articulată de lesene la parter și pilaştri la etaj, grilajele decorative din fier forjat ale ferestrelor parterului și cel mai important element, astăzi dispărut, balconul elipsoidal tipic baroc, cu parapet din fier forjat, susţinut de console masive, dintre care cele laterale se sprijineau pe câte o elegantă coloană compozită.
Acest tip de faţadă, cu balcon central susţinut de coloane, se întâlneşte la câteva clădiri importante ale barocului târziu din Cluj şi din împrejurimile sale (palatele Toldalagi-Korda și Teleki, Colegiul Reformat sau castelul Bánffy din Bonţida). Majoritatea acestora reprezintă contribuții ale arhitectului Joseph Leder (1749-1814), care a utilizat frecvent și balustrada din piatră decorată cu motivul panglicii împletite, arcade la faţadele dinspre curte susţinute de stâlpi în locul coloanelor mai elegante, sau striurile orizontale din tencuială pe faţade. Pe baza acestor elemente comune, istoriografia monumentului îi atribuie aceluiași arhitect și Palatul Mikes.
Palatul cu plan în formă de U, cu trei aripi înspre sud, vest şi nord, are trei faţade spre curtea interioară, dintre care cele de nord şi vest și-au păstrat înfățișarea barocă, cu arcade la ambele niveluri. Arcadele de la parter sunt susţinute de stâlpi masivi, în timp ce la etaj se află o balustradă din piatră decorată cu motivul panglicii împletite, cu analogii la palatul Bánffy, casa Karacsay, palatul Toldalagi-Korda și palatul Teleki.
Faţada nordică este mult mai simplă în tratare, însă aici s-au păstrat o serie de elemente originale din perioada barocă a clădirii, ca accesul înzidite al gangului secundar.
La interior palatul deţinea un apartament reprezentativ al proprietarului, câteva apartamente și anexe pentru personal, dar şi spaţii de închiriat, ce aduceau un venit important familiei. Spaţiile de la parterul clădirii sunt boltite cu calote boeme sau bolți cilindrice cu penetrații.
Intervenţiile eclectice au avut loc în anii 1870, prin care fostul palat a fost transformat parţial într-o casă de raport, cu această ocazie fiind afectată și faţada principală: s-a demontat balconul susţinut de coloane, a fost tăiată consola de mijloc a balconului, iar faţada a primit o tratare arhitecturală în conformitate cu noile cerinţe estetice. Gangul aripii nordice a fost închis şi transformat în apartament.